H5N1 고병원성 조류독감의 인체내에서의 변이발생되다.

근래 남,북 아메리카 대륙에서는 포유류의 조류독감으로 인한 집단폐사가 발생한데 이어, 현재 미국에서는 H5N1 고병원 조류독감으로 인해 가금류가 집단 폐사되는 일이 발생되고 있습니다. 거기에 더해 감염된 가금류로부터 농장직원이 산발적으로 조류독감에 감염되는 일도 발생되었었는데요. 오늘 미국 CDC에서는 루이지애나 주에서 발생한 조류독감 감염환자로부터의 중대한 변화가 발생하여 해당 사항을 아래와 같이 업데이트 하였습니다. 

 

 

Genetic Sequences of Highly Pathogenic Avian Influenza A(H5N1) Viruses Identified in a Person in Louisiana

루이지애나에서 확인된 사람의 고병원성 조류인플루엔자 A(H5N1) 바이러스의 유전자 서열

 

 

전문

 

CDC has sequenced the influenza viruses in specimens collected from the patient in Louisiana who was infected with, and became severely ill from HPAI A(H5N1) virus.

미국 질병통제예방센터(CDC)는 고병원성 조류인플루엔자(HPAI) A(H5N1) 바이러스에 감염되어 중증 질환을 앓은 루이지애나 환자로부터 채취한 검체에서 인플루엔자 바이러스를 분석했습니다.

 

The genomic sequences were compared to other HPAI A(H5N1) sequences from dairy cows, wild birds and poultry, as well as previous human cases and were identified as the D1.1 genotype.

이 유전체 서열은 젖소, 야생 조류, 가금류, 이전의 인간 사례에서 발견된 HPAI A(H5N1) 서열과 비교되었으며, D1.1 유전자형으로 확인되었습니다.

 

The analysis identified low frequency mutations in the hemagglutinin gene of a sample sequenced from the patient, which were not found in virus sequences from poultry samples collected on the patient’s property, suggesting the changes emerged in the patient after infection.

분석 결과, 환자로부터 채취한 샘플의 헤마글루티닌(hemagglutinin) 유전자에서 낮은 빈도의 돌연변이가 발견되었으며, 이는 환자 소유의 가금류 샘플에서 채취된 바이러스 서열에서는 확인되지 않았습니다. 이는 해당 변화가 감염 후 환자 내부에서 발생했음을 시사합니다.

 

전문으로보았을때을때의 중대한 변화는 기존에 가금류에서 발견되었던 조류독감과는 다른 아형이 발견되었는데, 해당 아형에 대한 유전자 서열을 시쿼싱해본결과, 본 아형은 감염환자 내에서 발생한 것이라는 것입니다.

 

 

Background

 

This is a technical summary of an analysis of the genomic sequences of the viruses identified in two upper respiratory tract specimens from the patient who was severely ill from an infection with highly pathogenic avian influenza (HPAI) A(H5N1) virus in Louisiana.

 

이 문서는 루이지애나에서 고병원성 조류인플루엔자(HPAI) A(H5N1) 바이러스에 감염되어 중증 질환을 앓은 환자로부터 채취한 두 상기도 검체에서 확인된 바이러스의 유전체 서열 분석에 대한 기술 요약입니다.

 

 

The patient was infected with A(H5N1) virus of the D1.1 genotype virus that is closely related to other D1.1 viruses recently detected in wild birds and poultry in the United States and in recent human cases in British Columbia, Canada, and Washington State.

This avian influenza A(H5N1) virus genotype is different from the B3.13 genotype spreading widely and causing outbreaks in dairy cows, poultry, and other animals, with sporadic human cases in the United States.

 

환자는 최근 미국의 야생 조류와 가금류, 그리고 캐나다 브리티시컬럼비아와 미국 워싱턴주에서 확인된 인간 사례에서 발견된 D1.1 유전자형 바이러스에 감염되었습니다. 이 조류인플루엔자 A(H5N1) 바이러스 유전자형은 젖소, 가금류, 기타 동물에서 광범위하게 확산되고 발병을 유발하며, 미국에서 산발적으로 인간 감염 사례가 보고된 B3.13 유전자형과는 다릅니다.

 

 

Deep sequencing of the genetic sequences from two clinical specimens from the patient in Louisiana was performed to look for changes associated with adaptation to mammals.

There were some low frequency changes in the hemagglutinin (HA) gene segment of one of the specimens that are rare in people but have been reported in previous cases of A(H5N1) in other countries and most often during severe infections.

 

루이지애나 환자로부터 채취한 두 임상 검체의 유전자 서열에 대해 심층 분석(deep sequencing)을 실시하여 포유류 적응과 관련된 변화를 확인하고자 했습니다. 분석 결과, 두 검체 중 하나의 헤마글루티닌(HA) 유전자에서 일부 낮은 빈도의 변이가 발견되었으며, 이는 사람에게는 드물지만 이전의 A(H5N1) 사례에서 보고된 적이 있으며 주로 중증 감염 시 나타나는 경우가 많았습니다.

 

 

One of the changes found was also identified in a specimen collected from the human case with severe illness detected in British Columbia, Canada, suggesting they emerged during the clinical course as the virus replicated in the patient. Analysis of the N1 neuraminidase (NA), matrix (M) and polymerase acid (PA) genes from the specimens showed no changes associated with known or suspected markers of reduced susceptibility to antiviral drugs.

 

발견된 변이 중 하나는 캐나다 브리티시컬럼비아에서 중증 질환을 앓은 환자에게서 채취된 검체에서도 확인되었으며, 이는 바이러스가 환자 내부에서 복제되는 동안 임상 경과 중에 발생했을 가능성을 시사합니다.

또한, 검체에서 N1 뉴라미니다아제(NA), 매트릭스(M), 폴리머라아시드(PA) 유전자를 분석한 결과, 항바이러스제에 대한 저항성과 관련된 알려진 또는 의심되는 표지(marker)는 발견되지 않았습니다.

 

 

CDC Update

December 26, 2024 – CDC has sequenced the HPAI A(H5N1) avian influenza viruses in two respiratory specimens collected from the patient in Louisiana who was severely ill from an A(H5N1) virus infection.

 

2024년 12월 26일 – 미국 질병통제예방센터(CDC)는 루이지애나에서 A(H5N1) 바이러스 감염으로 인해 중증 질환을 앓은 환자로부터 채취한 두 호흡기 검체에서 고병원성 조류인플루엔자(HPAI) A(H5N1) 바이러스를 분석했습니다.

 

 

CDC received two specimens collected at the same time from the patient while they were hospitalized for severe respiratory illness:

CDC는 환자가 중증 호흡기 질환으로 입원 중 채취한 두 검체를 분석했습니다:

 

a nasopharyngeal (NP) and combined NP/oropharyngeal (OP) swab specimens.

• 비인두(NP) 검체
• 비인두/구인두(NP/OP) 혼합 면봉 검체

 

 

Initial attempts to sequence the virus from the patient's clinical respiratory specimens using standard RNA extraction and multisegment-RTPCR (M-RTPCR)1 techniques yielded only partial genomic data and virus isolation was not successful. Nucleic acid enrichment was needed to sequence complete genomes with sufficient coverage depth to meet quality thresholds.

초기에는 표준 RNA 추출 및 다중분절 역전사 중합효소 연쇄반응(M-RTPCR) 기법을 사용하여 바이러스를 분석하려 했으나, 이를 통해 얻어진 유전체 데이터는 일부만 확인되었고 바이러스 분리는 성공하지 못했습니다.
완전한 유전체 서열을 확보하기 위해서는 핵산 농축(nucleic acid enrichment)이 필요했으며, 충분한 커버리지 깊이를 통해 품질 기준을 충족할 수 있었습니다.

 

 

CDC compared the influenza gene segments from each specimen with A(H5N1) virus sequences from dairy cows, wild birds, poultry and other human cases in the U.S. and Canada. The genomes of the virus (A/Louisiana/12/2024) from each clinical specimen are publicly posted in GISAID (EPI_ISL_19634827 and EPI_ISL_19634828) and GenBank (PQ809549-PQ809564).

CDC는 각 검체에서 추출된 인플루엔자 유전자 분절을 젖소, 야생 조류, 가금류, 그리고 미국과 캐나다에서 보고된 다른 인간 사례의 A(H5N1) 바이러스 서열과 비교했습니다. 해당 검체에서 확인된 바이러스(A/Louisiana/12/2024)의 유전체는 GISAID(EPI_ISL_19634827 및 EPI_ISL_19634828)와 GenBank(PQ809549-PQ809564)에 공개되었습니다.

 

 

Summary of amino acid mixtures identified in the hemagglutinin (HA) of clinical specimens from the patient.

환자 검체에서 확인된 헤마글루티닌(HA) 아미노산 변화 요약

 

 

Overall, the hemagglutinin (HA) sequences from the two clinical specimens were closely related to HA sequences detected in other D1.1 genotype viruses, including viruses sequenced from samples collected in November and December 2024 in wild birds and poultry in Louisiana.

두 임상 검체에서 발견된 헤마글루티닌(HA) 서열은 루이지애나에서 2024년 11월과 12월에 야생 조류와 가금류에서 채취한 샘플에서 확인된 다른 D1.1 유전자형 바이러스의 HA 서열과 밀접한 관련이 있었습니다.

 

The HA genes of these viruses also were closely related to the A/Ezo red fox/Hokkaido/1/2022 candidate vaccine virus (CVV) with 2 or 3 amino acid changes detected. These viruses have, on average, 3 or 4 amino acid changes in the HA when compared directly to the A/Astrakhan/3212/2020 CVV sequence.

해당 바이러스의 HA 유전자는 **A/Ezo red fox/Hokkaido/1/2022 후보 백신 바이러스(CVV)**와도 밀접한 관련이 있으며, 아미노산 변화가 2~3개 발견되었습니다. 또한, A/Astrakhan/3212/2020 CVV 서열과 비교했을 때 평균적으로 HA에 3~4개의 아미노산 변화가 있었습니다.

 

These data indicate the viruses detected in respiratory specimens from this patient are closely related to existing HPAI A(H5N1) CVVs that are already available to manufacturers, and which could be used to make vaccines if needed.

이 데이터는 환자의 호흡기 검체에서 발견된 바이러스가 현재 사용 가능한 HPAI A(H5N1) 후보 백신 바이러스(CVV)와 밀접한 관련이 있음을 나타냅니다. 필요할 경우 이러한 CVV를 활용하여 백신을 제조할 수 있습니다.

 

 

There were some differences detected between the NP/OP and the NP specimens. Despite the very close similarity of the D1.1 sequences from the Louisiana human case to bird viruses, deep sequence analysis of the HA gene segment from the combined NP/OP sample detected low frequency mixed nucleotides corresponding to notable amino acid residues (using mature HA sequence numbering):

 

NP/OP 혼합 검체와 NP 검체 간에 일부 차이가 발견되었습니다. 루이지애나 인간 사례에서 확인된 D1.1 유전자형이 조류 바이러스와 매우 유사함에도 불구하고, NP/OP 혼합 검체의 HA 유전자 분절에 대한 심층 분석에서 낮은 빈도의 혼합 뉴클레오타이드가 발견되었습니다. 이는 주목할 만한 아미노산 잔기와 일치하며, (성숙한 HA 서열 번호를 기준으로):

 

A134A/V [Alanine 88%, Valine 12%]; A134A/V [알라닌 88%, 발린 12%]

N182N/K [Asparagine 65%, Lysine 35%]; and N182N/K [아스파라긴 65%, 라이신 35%]

E186E/D [Glutamic acid 92%, Aspartic Acid 8%]. E186E/D [글루탐산 92%, 아스파르트산 8%]

 

 

 

The NP specimen, notably, did not have these low frequency changes indicating they may have been detected from swabbing the oropharyngeal cavity of the patient. While these low frequency changes are rare in humans, they have been reported in previous cases of A(H5N1) in other countries and most often during severe disease2345. The E186E/D mixture, for example, was also identified in a specimen collected from the severe human case detected in British Columbia, Canada.

 

NP 검체에서는 이러한 낮은 빈도의 변이가 발견되지 않았으며, 이는 환자의 구인두(OROPHARYNGEAL) 부위에서 채취한 샘플에서 이러한 변화가 감지되었음을 나타낼 수 있습니다. 이러한 낮은 빈도의 변화는 사람에게 드물지만, 이전에 다른 국가에서 A(H5N1) 사례 중 특히 중증 질환 동안 보고된 바 있습니다. 예를 들어, E186E/D 혼합체는 캐나다 브리티시컬럼비아에서 중증 질환을 앓은 인간 사례에서도 발견되었습니다.

 

 

This summary analysis focuses on mixed nucleotide detections at residues A134V, N182K, E186D as these changes may result in increased virus binding to α2-6 cell receptors found in the upper respiratory tract of humans.

이 분석은 A134V, N182K, E186D 위치에서 감지된 혼합 뉴클레오타이드에 초점을 맞추며, 이러한 변화가 인간 상기도의 α2-6 수용체에 대한 바이러스 결합력을 증가시킬 수 있음을 시사합니다.

 

 

It is important to note that these changes represent a small proportion of the total virus population identified in the sample analyzed (i.e., the virus still maintains a majority of 'avian' amino acids at the residues associated with receptor binding).

분석 결과, 이러한 변화는 샘플에서 확인된 바이러스 전체 집단의 소수에만 나타났으며, 여전히 바이러스는 수용체 결합과 관련된 위치에서 대부분 "조류" 아미노산을 유지하고 있습니다.

 

The changes observed were likely generated by replication of this virus in the patient with advanced disease rather than primarily transmitted at the time of infection.

이러한 변화는 감염 당시 전파된 것보다는 중증 질환 동안 환자 내부에서 바이러스가 복제되는 동안 생성되었을 가능성이 높습니다.

 

Comparison of influenza A(H5) sequence data from viruses identified in wild birds and poultry in Louisiana, including poultry identified on the property of the patient, and other regions of the United States did not identify these changes.

루이지애나 환자 소유의 가금류에서 채취된 샘플과 미국 내 다른 지역에서의 조류 바이러스 서열을 비교한 결과, 이러한 변화는 확인되지 않았습니다.

 

Of note, virus sequences from poultry sampled on the patient's property were nearly identical to the virus sequences from the patient but did not have the mixed nucleotides identified in the patient's clinical sample, strongly suggesting that the changes emerged during infection as virus replicated in the patient.

환자 소유 가금류에서 채취된 바이러스 서열은 환자의 임상 샘플에서 확인된 바이러스 서열과 거의 동일했지만, 혼합 뉴클레오타이드는 없었습니다. 이는 이러한 변화가 환자 내부에서 감염 중 바이러스 복제 과정에서 발생했음을 강하게 시사합니다.

 

 

Although concerning, and a reminder that A(H5N1) viruses can develop changes during the clinical course of a human infection, these changes would be more concerning if found in animal hosts or in early stages of infection (e.g., within a few days of symptom onset) when these changes might be more likely to facilitate spread to close contacts.

이러한 변화는 우려되지만, 조류인플루엔자 A(H5N1) 바이러스가 인간 감염의 임상 경과 중에 변이를 일으킬 수 있음을 상기시켜 줍니다. 다만, 이러한 변화가 동물 숙주에서 발견되거나 감염 초기 단계(예: 증상 발현 후 며칠 이내)에 나타날 경우 가까운 접촉자에게 확산 가능성이 더 높아질 수 있어 더욱 우려스러울 수 있습니다.

 

 

Notably, in this case, no transmission from the patient in Louisiana to other persons has been identified. The Louisiana Department of Public Health and CDC are collaborating to generate additional sequence data from sequential patient specimens to facilitate further genetic and virologic analysis.

루이지애나 사례에서는 환자에서 다른 사람으로의 전파가 확인되지 않았습니다. 루이지애나 보건부와 CDC는 추가적인 유전자 및 바이러스학적 분석을 위해 환자의 연속 검체에서 추가적인 서열 데이터를 생성하고 있습니다.

 

 

Additional genomic analysis

추가 유전체 분석

 

 

The genetic sequences of the A(H5N1) viruses from the patient in Louisiana did not have the PB2 E627K change or other changes in polymerase genes associated with adaptation to mammals and no evidence of low frequency changes at critical positions.

루이지애나 환자의 A(H5N1) 바이러스 유전 서열에서는 포유류 적응과 관련된 PB2 E627K 변화나 폴리메라제 유전자에서 알려진 기타 변화가 발견되지 않았습니다.

 

And, like other D1.1 genotype viruses found in birds, the sequences lack PB2 M631L, which is associated with viral adaptation to mammalian hosts, and which has been detected in >99% of dairy cow sequences but is only sporadically found in birds.

조류에서 확인된 D1.1 유전자형 바이러스와 마찬가지로, 이 바이러스 서열에서도 포유류 숙주 적응과 관련된 PB2 M631L 변화가 없었습니다. 이 변화는 젖소 바이러스 서열의 99% 이상에서 확인되었으나 조류에서는 산발적으로만 발견됩니다.

 

 

Analysis of the N1 neuraminidase (NA), matrix (M) and polymerase acid (PA) genes from the specimens showed no changes associated with known or suspected markers of reduced susceptibility to antiviral drugs.

검체에서 N1 뉴라미니다아제(NA), 매트릭스(M), 폴리메라아시드(PA) 유전자 분석 결과, 항바이러스제에 대한 저항성과 관련된 알려진 변화나 의심되는 변화는 없었습니다.

 

The remainder of the genetic sequences of A/Louisiana/12/2024 were closely related to sequences detected in wild bird and poultry D1.1 genotype viruses, including poultry identified on the property of the patient, providing further evidence that the human case was most likely infected following exposure to birds infected with D1.1 genotype virus.

A/Louisiana/12/2024 바이러스의 나머지 유전 서열은 야생 조류와 가금류의 D1.1 유전자형 바이러스 서열과 밀접하게 관련되어 있으며, 환자의 소유 가금류에서도 확인되었습니다. 이는 인간 사례가 D1.1 유전자형 바이러스에 감염된 조류와의 접촉 후 감염되었을 가능성을 강하게 뒷받침합니다.

 

 

Follow Up Actions

후속 조치

 

Overall, CDC considers the risk to the general public associated with the ongoing U.S. HPAI A(H5N1) outbreak has not changed and remains low. The detection of a severe human case with genetic changes in a clinical specimen underscores the importance of ongoing genomic surveillance in people and animals, containment of avian influenza A(H5) outbreaks in dairy cattle and poultry, and prevention measures among people with exposure to infected animals or environments.

DC는 현재 진행 중인 미국의 HPAI A(H5N1) 발병과 관련된 일반 대중의 위험이 변하지 않았으며 여전히 낮다고 평가합니다. 그러나 임상 샘플에서 유전적 변화가 발견된 중증 사례는 사람과 동물에 대한 지속적인 유전체 감시의 중요성을 강조하며, 젖소 및 가금류에서의 조류인플루엔자 A(H5) 발병 억제와 감염된 동물 또는 환경에 노출되는 사람들에 대한 예방 조치의 필요성을 보여줍니다.